神经内分泌瘤

Neuroendocrine Tumors(NETs)

 

指内分泌及神经系统细胞产生的肿瘤,大部份是良性,只有少数是恶性的,最常发生在小肠,被称为类癌(Carcinoid);也常发生在胰脏、肺部及其他身体各部,种类繁多,但它们的细胞有共同的特征彼此相像,有特殊的分泌性颗粒,会产生有生物活性的胺类及多胜肽荷尔蒙,全世界发生率约35/100,000,临床上有意义的约为2.5~5/100,000。

世界卫生组织依据肿瘤的级别分成三大类

  1. 分化良好的神经内分泌瘤;细分为良性及无法确定其动向的两大族群。
  2. 低阶的良好分化癌―低阶的恶性表现。
  3. 不完全分化或未分化的癌―包括大细胞及小细胞的癌,属高度恶化。

此外有所谓混合瘤,呈现神经内分泌癌及上皮细胞癌的表征,像是胃肠道的杯状细胞癌(Goblet Cell Cancer)。 良性、恶性的判断系依据切片组织的特征、瘤的大小、对淋巴血管及附近组织的侵袭、细胞分裂数量、Ki-67函数、远方器官的转移及是否产生荷尔蒙因素。

nets《较常见肿瘤发生部位》

某些肠胃道及胰脏小岛瘤 某些胸腺及肺脏瘤 甲状腺髓质癌 脑下垂体、副甲状腺及肾上腺髓质瘤

《生物标记》

由于共同的免疫反应性及分泌荷尔蒙及多胜肽特性, 因此有些标记可作为诊断神经内分泌瘤的参考。 像是

  • Chromogranin A(CgA)
  • Synaptophysin
  • PGP9.5
  • NSE(Neuron-Specific Enolase)

有些肿瘤细胞拥有特殊而且强力的荷尔蒙接受器(Receptor),像是Somatostatin Receptor会紧紧地吸咐荷尔蒙,因些有助于临床诊断及标靶治疗。

特定解剖学上的器官群组来源有共同的行为,像是前肠(包含胰脏、胸腺、呼吸道、肺);中肠、后肠,其中又以Argentaffine Cell(嗜银细胞)和荷尔蒙及胜肽的分泌有密切关系。

前肠部位的神经内分泌瘤没有嗜银细胞(Argentaffin cells)血清素含量虽然少(Serotonin),但常分泌5-HTP,Histamine及几种的胜肽荷尔蒙容易转移到骨头,可能和下列疾病有关:

  • Atypical Carcinoid Syndrome非典型类癌症候群
  • Acromegaly肢端肥大症
  • Cushing disease库欣病 其他内分泌疾病
  • Teleangiectasia毛细管扩张症
  • 脸部及上颈部皮肤肥厚

中肠部位的神经内分泌瘤含有嗜银细胞,会产生高剂量的血清素(5-HT),Kinins、Prostaglandins、Substance(SP)及其他血管活性的多胜肽,促肾上腺皮质激素荷尔蒙(ACTH),骨头转移较少。

后肠部位的神经内分泌瘤不含嗜银细胞,甚少分泌5-HT,5-HTP及其他血管活性多胜肽,常转移到骨头。

《家族性症候群》

大部份胰脏神经内分泌瘤是散发的,然而可能在某些家族性症候群内被发现:

  • Multiple Endocrine Neoplasia type1(MEN1) 多发内分泌瘤第一型
  • Multiple Endocrine Neoplasia type2(MEN2) 多发内分泌瘤第二型
  • VON Hippal-Lindau(VHL) disease
  • Neurufibromatesis type第一型神经性纤维瘤
  • Tuberous Sclerosis 结节性硬化症
  • Carney complox

基于上述疾病之可能性,诊治神经内分泌瘤时应注意家族史,评估第二种肿瘤存在的可能性,寻找生殖细胞产生突变否像是多发内分泌瘤第一型。

《症状》

A.肠胃胰脏神经内分泌瘤(Gastoentero pancreatic Neuroendocrine tumors(GEP-NET)

1、 Carcinoid Tumors类癌,占2/3

大多数在小肠尤其是回肠,特别是盲肠癌。类癌大多没有症状,常因其他外科疾病无意中同时被发现,许多已转移的类癌仍然没有明显的症状,相反地也有很小的类癌,因为分泌荷尔蒙而产生症状。

中肠器官产生的类癌10%会产生过多的荷尔蒙,特别是血清素(5-HT)或P物质(PS),因而产生一系列的症状:

  • 脸潮红
  • 腹泻
  • 气喘或喘鸣
  • 腹部酸痛
  • 身体外围水肿
  • 心悸

类癌危机

当大量荷尔蒙被分泌时就会产生,这通常由饮食、酒、手术、化疗、栓塞治疗或射频烧灼术所所引发,深度脸潮红、气管痉脔、心跳加快、血压大幅度变化。

至于长期暴露在高浓度的血清素下会造成心瓣膜肥厚(特别是三尖瓣及肺动脉瓣)最终导致充血性心脏衰竭,但很少需置换瓣膜;另外也会耗尽Tryptophan使烟碱酸不足产生癞皮症(皮肤炎、腹泻、痴呆)。

许多其他荷尔蒙也会被产生,最常见有生长激素造成肢端巨大症,其次肾上腺皮质素则产生库欣症候群,偶而还会有出血或肿瘤挤压症状出现,更有可能由于肿瘤本身或肠系膜强烈的纤维成形性反应造成肠道阻塞。

2、 Panereatic Neuroendocrine Tumors(Pan NET)胰脏神经内分泌细胞瘤

普遍被称Islet Cell tumor(胰小岛瘤)或Pancreatic endocrine tumor(胰脏内分泌瘤)和一般的没有内分泌作用的胰脏癌不一样,95%属腺癌,只有1-2%为肠胃胰脏神经内分泌瘤。 高度或中度分化的胰脏神经内分泌瘤进展快,60%没有分泌功能或是只有少量的几种型态的分泌物像是Panereatic Polypeptide(PPoma,胰脏多胜肽),ChromograninA,Neuratensin,虽然血中可侦测到,但不会造成症状。

B.较少见的神经内分泌瘤全身各部位都可能产生: 包括

肺、胸腺、副甲状腺

气管类癌―会产生呼吸道阻塞、肺炎、肋膜炎、呼吸困难、咳嗽、咳血、恶心、无力、体重下降、夜间盗汗、神经痛及库欣症候群;有些则无症状。

《诊断》

1、 生物标记

症状会让医生警觉地去测量血中荷尔蒙量或尿中荷尔蒙的代谢物,做初步诊断或估算肿瘤已出现多久?然而肿瘤的分泌能力有时和某种荷尔蒙的免疫反应性不成比例。 肿瘤分泌能力已有许多标记可测,但有些尚无大量研究结论可支持,除了肿瘤分泌的荷尔蒙量可测知,下面这些标记也可用:

  • 血中ChromograninA(CgA)
    小便中5-Hydroxyindoleacetic Acid(5-HIAA)
  • 血中Neuron-Specific enolase(NSE,Gamma-gamma dimer)
  • Synaptophysin(P38) 变异型Hsp70

比较新的标记有血

  • CDX2-小肠瘤
    Proten-55,属Chromogranin的一种,胰脏瘤有,小肠瘤没有。

2、 影像检查

CT扫描:

使用对比剂3公分以上的瘤95%可以被找到,1公分以下通常不会被看到。

超音波

内视镜(包含内视镜超音波)

核子医学扫描(分子扫描)

使这类瘤的诊断及治疗进步不少,因为不但可以定位而且还可描绘其特性。神经内分泌瘤含有Somatostatin受体,使扫描容易找到目标,利用一种半衰期长的Somatostat合成类似物Octreotide,实行Octreoscan(Somatostatin受体扫描),静脉注射同位素Indium-111结合的Octreotide扫描可以侦测到大的病灶(Octreotide集聚在一起的部位)。

使用Fluorine-18 fluoride oxyglucose(FDG)正子断层扫描

注射附有同位素的葡萄糖可找出一些瘤,长得愈快的吃下多的葡萄糖,因此可以用来评估瘤的侵袭性。

总之,合并使用Somatostatin受体和FDG正子全身扫描能够定量受体表现(SSTR)及糖分解代谢现象,可以补足单一器官标本所得到的病理报告,而且还可让病人享受到量身定做的合适治疗。

3、 超威基因检测

非侵入性、无辐射、可预测各部位癌症发生的机率/属第几期/评估癌症治疗的成效。还可鉴别诊断是良性或恶性。

《治疗》

瘤的位置、侵袭性、有无分泌荷尔蒙及转移、决定适当的治疗方向,是治疗或是减轻症状而已。 1

  1. 没有功能的低阶瘤,可以只追踪观察。
  2. 重度的局部病灶或已转移,但成长慢的,减轻症状比马上手术来得好。
  3. 中阶及高阶肿瘤(非类癌)最好早点积极地治疗,不可观察而已。
  4. 过去几十年治疗方法已改进,因此结果也渐改善中,即使恶性的类癌平均存活率已延长2-8年。

《方法》

A. 对某些瘤是可以用手术来治愈,即使瘤很严重或有转移,仍然可以用手术来减轻症状并延长寿命,又计划用Sonatostatin同合物来治疗时,建议先把胆囊切除。

B. 有分泌功能的瘤皮下或肌肉注射Somatostatin同合物来抑制荷尔蒙的释放,可以使癌静止或缩小。

C.

  1. 化疗,合并使用干扰素及其他制剂,特别是Somatostatin同合物,但效果不敢肯定。
  2. 肠胃道的类癌化疗反应极差,只有25-35%活过9个月。
  3. Somatostatin受体扫描阴性的病人70%以上有良好的反应,阳性者只有10%
  4. 有些脏脏类癌较肠胃道的有较好的反应,而合并多种药剂有较好的效果,特别是doxorubicin加Streptozocin加5-Fu;cisplatin加etoposide则对未分化的癌较已分化的癌效果多些。

D.同位素疗法Radioisotope Therapy(Iutetium-177,yttrium-90,indium-111)

以一种多胜肽或荷尔蒙结合同位素或同位素配体静脉注射,可以打击身上任何部位的病灶,副作用轻,特别是癌细胞表面接受体多的吸收辐射能愈多愈被破坏,但不是所有细胞马上被杀死,有些延迟2年才死。

E.肝动脉栓塞Hepatic Artery Embolization (HAE)

正常的肝细胞70-80%营养,50%的氧气来自门脉静脉,但转移至肝的癌几乎所有营养来自肝动脉,因些,各种堵住肝动脉的方法可以拯救生命。

肝动脉栓塞(Hepatie Artery Embolization.HAE)堵住血流向肿瘤可以缩小80%以上,均匀缓慢地数小时或几天化疗药物静注肝动脉,可以比普通化疗方法得到多多的剂量,而且可避免到邻近的正常组织。

F.选择性的体内放射疗法(Selective Internal Radiation Therapy,SIRT)

经肝动脉注射放射性物质微粒子(Radioactive Microsphere Therapy,RMT),流到微血管,到达病灶区而不到正常地区,这种疗法业经美国食物药品局核准使用在肝脏所有癌病。

G.射频放射疗法(Radiofrequency Ablation,RFA)用在只有少数几个转移点,以针头插入病灶中心,通电流产生热,癌细胞被煮熟而死。

H.冷陈疗法(Cryoablation)

和射频疗法相似,注入物质冷陈杀死细胞但少成功。

 

 

 


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