神經內分泌瘤

Neuroendocrine Tumors(NETs)

 

指內分泌及神經系統細胞產生的腫瘤,大部份是良性,只有少數是惡性的,最常發生在小腸,被稱為類癌(Carcinoid);也常發生在胰臟、肺部及其他身體各部,種類繁多,但它們的細胞有共同的特徵彼此相像,有特殊的分泌性顆粒,會產生有生物活性的胺類及多胜肽荷爾蒙,全世界發生率約35/100,000,臨床上有意義的約為2.5~5/100,000。

世界衛生組織依據腫瘤的級別分成三大類

  1. 分化良好的神經內分泌瘤;細分為良性及無法確定其動向的兩大族群。
  2. 低階的良好分化癌―低階的惡性表現。
  3. 不完全分化或未分化的癌―包括大細胞及小細胞的癌,屬高度惡化。

此外有所謂混合瘤,呈現神經內分泌癌及上皮細胞癌的表徵,像是胃腸道的杯狀細胞癌(Goblet Cell Cancer)。 良性、惡性的判斷係依據切片組織的特徵、瘤的大小、對淋巴血管及附近組織的侵襲、細胞分裂數量、Ki-67函數、遠方器官的轉移及是否產生荷爾蒙因素。

nets《較常見腫瘤發生部位》

某些腸胃道及胰臟小島瘤 某些胸腺及肺臟瘤 甲狀腺髓質癌 腦下垂體、副甲狀腺及腎上腺髓質瘤

《生物標記》

由於共同的免疫反應性及分泌荷爾蒙及多胜肽特性, 因此有些標記可作為診斷神經內分泌瘤的參考。 像是

  • Chromogranin A(CgA)
  • Synaptophysin
  • PGP9.5
  • NSE(Neuron-Specific Enolase)

有些腫瘤細胞擁有特殊而且強力的荷爾蒙接受器(Receptor),像是Somatostatin Receptor會緊緊地吸咐荷爾蒙,因些有助於臨床診斷及標靶治療。

特定解剖學上的器官群組來源有共同的行為,像是前腸(包含胰臟、胸腺、呼吸道、肺);中腸、後腸,其中又以Argentaffine Cell(嗜銀細胞)和荷爾蒙及胜肽的分泌有密切關係。

前腸部位的神經內分泌瘤沒有嗜銀細胞(Argentaffin cells)血清素含量雖然少(Serotonin),但常分泌5-HTP,Histamine及幾種的胜肽荷爾蒙容易轉移到骨頭,可能和下列疾病有關:

  • Atypical Carcinoid Syndrome非典型類癌症候群
  • Acromegaly肢端肥大症
  • Cushing disease庫欣病 其他內分泌疾病
  • Teleangiectasia毛細管擴張症
  • 臉部及上頸部皮膚肥厚

中腸部位的神經內分泌瘤含有嗜銀細胞,會產生高劑量的血清素(5-HT),Kinins、Prostaglandins、Substance(SP)及其他血管活性的多胜肽,促腎上腺皮質激素荷爾蒙(ACTH),骨頭轉移較少。

後腸部位的神經內分泌瘤不含嗜銀細胞,甚少分泌5-HT,5-HTP及其他血管活性多胜肽,常轉移到骨頭。

《家族性症候群》

大部份胰臟神經內分泌瘤是散發的,然而可能在某些家族性症候群內被發現:

  • Multiple Endocrine Neoplasia type1(MEN1) 多發內分泌瘤第一型
  • Multiple Endocrine Neoplasia type2(MEN2) 多發內分泌瘤第二型
  • VON Hippal-Lindau(VHL) disease
  • Neurufibromatesis type第一型神經性纖維瘤
  • Tuberous Sclerosis 結節性硬化症
  • Carney complox

基於上述疾病之可能性,診治神經內分泌瘤時應注意家族史,評估第二種腫瘤存在的可能性,尋找生殖細胞產生突變否像是多發內分泌瘤第一型。

《症狀》

A.腸胃胰臟神經內分泌瘤(Gastoentero pancreatic Neuroendocrine tumors(GEP-NET)

1、 Carcinoid Tumors類癌,佔2/3

大多數在小腸尤其是迴腸,特別是盲腸癌。類癌大多沒有症狀,常因其他外科疾病無意中同時被發現,許多已轉移的類癌仍然沒有明顯的症狀,相反地也有很小的類癌,因為分泌荷爾蒙而產生症狀。

中腸器官產生的類癌10%會產生過多的荷爾蒙,特別是血清素(5-HT)或P物質(PS),因而產生一系列的症狀:

  • 臉潮紅
  • 腹瀉
  • 氣喘或喘鳴
  • 腹部痠痛
  • 身體週邊水腫
  • 心悸

類癌危機

當大量荷爾蒙被分泌時就會產生,這通常由飲食、酒、手術、化療、栓塞治療或射頻燒灼術所所引發,深度臉潮紅、氣管痙臠、心跳加快、血壓大幅度變化。

至於長期暴露在高濃度的血清素下會造成心瓣膜肥厚(特別是三尖瓣及肺動脈瓣)最終導致充血性心臟衰竭,但很少需置換瓣膜;另外也會耗盡Tryptophan使菸鹼酸不足產生癩皮症(皮膚炎、腹瀉、痴呆)。

許多其他荷爾蒙也會被產生,最常見有生長激素造成肢端巨大症,其次腎上腺皮質素則產生庫欣症候群,偶而還會有出血或腫瘤擠壓症狀出現,更有可能由於腫瘤本身或腸系膜強烈的纖維成形性反應造成腸道阻塞。

2、 Panereatic Neuroendocrine Tumors(Pan NET)胰臟神經內分泌細胞瘤

普遍被稱Islet Cell tumor(胰小島瘤)或Pancreatic endocrine tumor(胰臟內分泌瘤)和一般的沒有內分泌作用的胰臟癌不一樣,95%屬腺癌,只有1-2%為腸胃胰臟神經內分泌瘤。 高度或中度分化的胰臟神經內分泌瘤進展快,60%沒有分泌功能或是只有少量的幾種型態的分泌物像是Panereatic Polypeptide(PPoma,胰臟多胜肽),ChromograninA,Neuratensin,雖然血中可偵測到,但不會造成症狀。

B.較少見的神經內分泌瘤全身各部位都可能產生: 包括

肺、胸腺、副甲狀腺

氣管類癌―會產生呼吸道阻塞、肺炎、肋膜炎、呼吸困難、咳嗽、咳血、噁心、無力、體重下降、夜間盜汗、神經痛及庫欣症候群;有些則無症狀。

《診斷》

1、 生物標記

症狀會讓醫生警覺地去測量血中荷爾蒙量或尿中荷爾蒙的代謝物,做初步診斷或估算腫瘤已出現多久?然而腫瘤的分泌能力有時和某種荷爾蒙的免疫反應性不成比例。 腫瘤分泌能力已有許多標記可測,但有些尚無大量研究結論可支持,除了腫瘤分泌的荷爾蒙量可測知,下面這些標記也可用:

  • 血中ChromograninA(CgA)
    小便中5-Hydroxyindoleacetic Acid(5-HIAA)
  • 血中Neuron-Specific enolase(NSE,Gamma-gamma dimer)
  • Synaptophysin(P38) 變異型Hsp70

比較新的標記有血

  • CDX2-小腸瘤
    Proten-55,屬Chromogranin的一種,胰臟瘤有,小腸瘤沒有。

2、 影像檢查

CT掃描:

使用對比劑3公分以上的瘤95%可以被找到,1公分以下通常不會被看到。

超音波

內視鏡(包含內視鏡超音波)

核子醫學掃描(分子掃描)

使這類瘤的診斷及治療進步不少,因為不但可以定位而且還可描繪其特性。神經內分泌瘤含有Somatostatin受體,使掃描容易找到目標,利用一種半衰期長的Somatostat合成類似物Octreotide,實行Octreoscan(Somatostatin受體掃描),靜脈注射同位素Indium-111結合的Octreotide掃描可以偵測到大的病灶(Octreotide集聚在一起的部位)。

使用Fluorine-18 fluoride oxyglucose(FDG)正子斷層掃描

注射附有同位素的葡萄糖可找出一些瘤,長得愈快的吃下多的葡萄糖,因此可以用來評估瘤的侵襲性。

總之,合併使用Somatostatin受體和FDG正子全身掃描能夠定量受體表現(SSTR)及糖分解代謝現象,可以補足單一器官標本所得到的病理報告,而且還可讓病人享受到量身定做的合適治療。

3、 超微基因檢測

非侵入性、無輻射、可預測各部位癌症發生的機率/屬第幾期/評估癌症治療的成效。還可鑑別診斷是良性或惡性。

《治療》

瘤的位置、侵襲性、有無分泌荷爾蒙及轉移、決定適當的治療方向,是治療或是減輕症狀而已。 1

  1. 沒有功能的低階瘤,可以只追蹤觀察。
  2. 重度的局部病灶或已轉移,但成長慢的,減輕症狀比馬上手術來得好。
  3. 中階及高階腫瘤(非類癌)最好早點積極地治療,不可觀察而已。
  4. 過去幾十年治療方法已改進,因此結果也漸改善中,即使惡性的類癌平均存活率已延長2-8年。

《方法》

A. 對某些瘤是可以用手術來治癒,即使瘤很嚴重或有轉移,仍然可以用手術來減輕症狀並延長壽命,又計劃用Sonatostatin同合物來治療時,建議先把膽囊切除。

B. 有分泌功能的瘤皮下或肌肉注射Somatostatin同合物來抑制荷爾蒙的釋放,可以使癌靜止或縮小。

C.

  1. 化療,合併使用干擾素及其他製劑,特別是Somatostatin同合物,但效果不敢肯定。
  2. 腸胃道的類癌化療反應極差,只有25-35%活過9個月。
  3. Somatostatin受體掃描陰性的病人70%以上有良好的反應,陽性者只有10%
  4. 有些臟臟類癌較腸胃道的有較好的反應,而合併多種藥劑有較好的效果,特別是doxorubicin加Streptozocin加5-Fu;cisplatin加etoposide則對未分化的癌較已分化的癌效果多些。

D.同位素療法Radioisotope Therapy(Iutetium-177,yttrium-90,indium-111)

以一種多胜肽或荷爾蒙結合同位素或同位素配體靜脈注射,可以打擊身上任何部位的病灶,副作用輕,特別是癌細胞表面接受體多的吸收輻射能愈多愈被破壞,但不是所有細胞馬上被殺死,有些延遲2年才死。

E.肝動脈栓塞Hepatic Artery Embolization (HAE)

正常的肝細胞70-80%營養,50%的氧氣來自門脈靜脈,但轉移至肝的癌幾乎所有營養來自肝動脈,因些,各種堵住肝動脈的方法可以拯救生命。

肝動脈栓塞(Hepatie Artery Embolization.HAE)堵住血流向腫瘤可以縮小80%以上,均勻緩慢地數小時或幾天化療藥物靜注肝動脈,可以比普通化療方法得到多多的劑量,而且可避免到鄰近的正常組織。

F.選擇性的體內放射療法(Selective Internal Radiation Therapy,SIRT)

經肝動脈注射放射性物質微粒子(Radioactive Microsphere Therapy,RMT),流到微血管,到達病灶區而不到正常地區,這種療法業經美國食物藥品局核准使用在肝臟所有癌病。

G.射頻放射療法(Radiofrequency Ablation,RFA)用在只有少數幾個轉移點,以針頭插入病灶中心,通電流產生熱,癌細胞被煮熟而死。

H.冷陳療法(Cryoablation)

和射頻療法相似,注入物質冷陳殺死細胞但少成功。

 

 

 


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